As ceroidolipofuscinoses neuronais (CLN) constituem um grupo heterogéneo de doenças lisossómicas hereditárias, caracterizadas pela acumulação intracelular de material de armazenamento autofluorescente e por neurodegeneração progressiva. Estão atualmente descritos mais de uma dezena de subtipos genéticos (CLN1–CLN14), sendo a CLN2 uma das formas mais frequentes de apresentação na infância.
A CLN2 apresenta uma incidência estimada entre 0,5 e 1 caso por 100.000 nados-vivos. Apesar da sua raridade, apresenta consequências clínicas graves, com perda progressiva das capacidades motoras, cognitivas e funcionais e redução acentuada da esperança de vida.
O reconhecimento precoce assume hoje particular relevância, dada a disponibilidade de uma terapêutica específica capaz de atrasar a progressão da doença, sobretudo quando iniciada numa fase precoce da sua evolução.
Fisiopatologia
O gene TPP1, localizado no cromossoma 11p15, codifica a enzima lisossómica tripeptidil-peptidase 1 (TPP1), envolvida na degradação de proteínas. A redução acentuada da sua atividade compromete a degradação proteica intralisossómica, conduzindo à acumulação progressiva de material de armazenamento autofluorescente nos neurónios e noutras células. Este processo associa-se a disfunção lisossómica, neuroinflamação e morte neuronal progressiva, resultando em atrofia cerebral e cerebelosa e perda progressiva de funções neurológicas.
As alterações neurodegenerativas têm início antes do aparecimento das primeiras manifestações clínicas, reforçando a importância do diagnóstico precoce.
Manifestações Clínicas
Na forma clássica da CLN2, as primeiras manifestações clínicas surgem habitualmente entre os 2 e os 4 anos de idade, sendo o atraso da linguagem e a epilepsia de início precoce alguns dos sinais mais característicos.
As manifestações iniciais incluem:
- Atraso da linguagem, que pode anteceder as restantes manifestações;
- Epilepsia de início precoce;
- Alterações da marcha e instabilidade postural;
- Dificuldades de coordenação motora.
Com a progressão da doença, surgem:
- Regressão das capacidades motoras, cognitivas e da linguagem;
- Epilepsia frequentemente farmacorresistente;
- Ataxia progressiva;
- Disartria e disfagia;
- Espasticidade;
- Perda progressiva da visão;
- Dependência funcional crescente, que pode tornar-se completa.
Diagnóstico
O diagnóstico de CLN2 baseia-se na demonstração de redução da atividade enzimática da tripeptidil-peptidase 1 (TPP1) e/ou na identificação de variantes patogénicas bialélicas no gene TPP1.
A ressonância magnética cerebral e o eletroencefalograma (EEG) constituem exames complementares na investigação diagnóstica. A ressonância magnética pode evidenciar atrofia cerebelosa e cerebral progressiva, enquanto o EEG pode revelar uma resposta fotoparoxística à estimulação luminosa intermitente de baixa frequência (1–2 Hz), um achado particularmente sugestivo de CLN2, embora a sua ausência não exclua a doença.
Tratamento
A introdução da cerliponase alfa, administrada por via intracerebroventricular, representou um avanço significativo no tratamento da CLN2, constituindo a primeira terapêutica específica capaz de atrasar a progressão da doença.
Os estudos clínicos demonstraram uma redução significativa da velocidade de deterioração das funções motora e da linguagem, permitindo preservar estas capacidades durante mais tempo. O início precoce do tratamento é particularmente importante, uma vez que a terapêutica não permite recuperar as funções neurológicas já perdidas.
Apesar destes avanços, a CLN2 continua a exigir uma abordagem multidisciplinar, com intervenções adaptadas à evolução clínica e às necessidades individuais de cada doente, incluindo controlo da epilepsia, fisioterapia, terapia da fala, terapia ocupacional, apoio nutricional e respiratório, acompanhamento psicológico e aconselhamento genético.
O Projeto LINCE: um modelo nacional de diagnóstico precoce
Portugal foi um dos primeiros países europeus a implementar um programa estruturado para facilitar o diagnóstico precoce da CLN2. Criado pela Sociedade Portuguesa de Neuropediatria e pela Liga Portuguesa Contra a Epilepsia, em parceria laboratorial com o Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge, o Projeto LINCE disponibiliza gratuitamente um circuito nacional de diagnóstico destinado a crianças entre os 0 e os 15 anos com suspeita clínica de CLN.
O programa baseia-se na realização de testes enzimáticos em amostras de sangue seco (DBS), utilizando um procedimento simples, semelhante ao rastreio neonatal. Após a colheita, a atividade da TPP1 é analisada no laboratório de referência, permitindo identificar rapidamente doentes com deficiência enzimática e encaminhá-los para confirmação genética e referenciação para centros especializados.
Qualquer médico pode solicitar gratuitamente o kit de colheita sempre que exista suspeita clínica, reduzindo significativamente as barreiras ao diagnóstico. O projeto encontra-se disponível em todo o território nacional desde 2020 e foi concebido precisamente para diminuir o atraso diagnóstico, que historicamente podia ultrapassar os dois anos.
Conclusão
A CLN2 constitui uma emergência diagnóstica dentro das doenças raras pediátricas. Cada mês de atraso diagnóstico representa perda neuronal irreversível e menor benefício terapêutico.
O reconhecimento dos sinais de alerta pelos médicos de cuidados de saúde primários, pediatras, neuropediatras, geneticistas e restantes profissionais envolvidos no neurodesenvolvimento infantil é determinante para alterar a história natural da doença.
Em Portugal, o Projeto LINCE disponibiliza uma ferramenta simples, gratuita e acessível que facilita a confirmação laboratorial precoce e reforça a importância da suspeição clínica. A conjugação entre diagnóstico rápido, referenciação atempada e tratamento multidisciplinar constitui atualmente a melhor estratégia para melhorar o prognóstico das crianças com CLN2.
Referências bibliográficas
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